胎儿产前检测 / 染色体异常检测 / 试管婴儿遗传健康 / 液体活检与ctDNA / 血液病基因检测 / 乳腺癌基因检测 / 卵巢癌基因检测 / 肿瘤基因检测
什么是无创产前DNA检测(NIPT)

NIPT是Non-invasive Prenatal Testing的简称,即无创产前DNA检测。无创产前DNA检测是针对胎儿染色体数目异常疾病的新型检测技术,目前发病率较高的21-三体综合征(唐氏综合征)、18-三体综合征(爱德华氏综合征)和13-三体综合征(帕陶氏综合征)都在其检测范围内。该方法采用新一代高通量测序技术结合生物信息学分析方法,对孕妇外周血中的胎儿游离DNA进行检测和分析,是一项比较安全、精确、快速的新型检测技术。


新型冠状病毒存在母婴垂直传播?

2020年新春伊始,一场新型冠状病毒肺炎席卷了武汉乃至中国大地。数据统计截止2020年2月14日,全国累计确诊病患60,000余例,死亡病患高达1,000余例,武汉更是此次疫情的重灾区。其中,孕妇及新生儿的确诊病例更是让人心头为之一震。而针对新型冠状病毒存在母婴垂直传播的传言,暂无证据证明此定论。

2020年2月5日,央视新闻报道“武汉儿童医院确诊两例新生儿新型冠状病毒肺炎病例。最小的确诊宝宝出生仅30小时(后续报道中更正为36h),该新生儿母亲为新型冠状病毒肺炎确诊患者,专家提示可能存在母婴垂直感染”一则新闻报道,犹如平地惊雷般触动了千万国人的心,大家祈祷着小宝宝挺过难关,倾听着妇产科专家们对孕期预防管理建议,更是期待着更多新生儿健康、核酸检测阴性的新闻报道。

 

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新型冠状病毒存在母婴垂直传播?证据不足以证明存在母婴垂直传播

 

母婴垂直传播可分为三种类型:经胎盘传播、上行性传播和分娩引起的传播。

1)经胎盘传播,指受感染的孕妇经胎盘血液将病原体传给胎儿引起宫内感染,常见的有艾滋病、梅毒和乙型肝炎等;

2)上行性传播,病原体从孕妇阴道到达绒毛膜或胎盘引起胎儿宫内感染,如链球菌、葡萄球菌巨细胞病毒等;

3)分娩时传播,分娩过程中由于胎儿从无菌的羊膜腔内产出而暴露于严重感染的产道而致皮肤、黏膜、呼吸道或肠道等被感染,如淋球菌疱疹病毒等可通过这种方式传播。

援鄂专家乔杰院士在央视采访时对新冠病毒母婴垂直传播问题做出如下阐述:

1)武汉儿童医院一孕产妇分娩后36h,即确诊新生儿感染新冠病毒。该案例基本情况情况是,母亲是确诊患者,新生儿出生即转到儿科,儿科在36h做了咽拭子检查结果是阳性,这时距离分娩已经有36h,新生儿已经有了不同的其它接触;该案例在当时分娩时候,已经迅速做了胎盘和脐血的检查,幸运的是结果是阴性的;该案例不能说是有母婴垂直传播,因为病例数比较少,也不敢说一定没有。

2)其他数据:收集到的不到20例病例里,在剖腹产的时候同时做了新生儿咽拭子的检查,没有新生儿咽拭子阳性的;收集到确切的、比较完整的不到10例的病例里,包括脐血、母亲的羊水、新生儿咽拭子的检查都是阴性的。因此,大家最为关心的新冠病毒是否存在母婴垂直传播风险,就目前而言还不能得出一个确切结论,仍需要更多研究、伦理讨论、样本安全运送、检测流程制定等,还需要一定时间。

湖北省妇幼保健院一篇题为《ClinicalAnalysisof10NeonatesBorntoMotherswith2019-nCoVPneumonia的研究报道中指出暂未发现存在母婴垂直传播。

1)该研究分析了感染的9例孕产妇(1例为双胎)分娩的10例新生儿,分析其临床特点及转归,研究发现母亲围生期感染新冠肺炎对新生儿可能存在不良影响,如胎儿宫内窘迫、早产、呼吸窘迫等,但暂未发现新冠肺炎存在垂直传播的证据。

2)9例孕产妇中(除1例双胞胎孕产妇咽拭子检测为阴性,但母亲临床症状典型,已被当地疾控中心已登记为确诊病例)采集咽拭子检测新冠病毒均为阳性;新生儿入院后9例患儿采集咽拭子完成新冠病毒核酸检测,所有患儿核酸检查均阴性,暂未发现垂直传播的证据,未予抗病毒治疗。

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新冠病毒肺炎疫情肆虐,孕期防护更是不可小视,准妈妈们在特殊时期更要保护好自己及腹中的宝宝。

孕期可不可以用药,用药后还能做NIPT吗?

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出生缺陷科普系列||不食人间烟火的孩子(上篇)

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致病基因





经典的苯丙酮尿症基因PAH基因(NM_000277.1)定位于12号染色体(12q23.2),由15个外显子组成。




基因功能





PAH基因是编码生物蝶呤依赖性芳香族氨基酸羟化酶蛋白家族的成员,编码的苯丙氨酸羟化酶是苯丙氨酸分解代谢的限速酶,可将苯丙氨酸羟化为酪氨酸。

苯丙氨酸是人体必需氨基酸之一,三分之一供机体合成组织蛋白,三分之二转化为酪氨酸,用于合成甲状腺素、多巴胺、肾上腺素、黑色素。




相关疾病





PAH基因突变会引起苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU)(OMIM:261600),收录在《第一批罕见病目录》。




致病机制





PAH基因突变→苯丙氨酸代谢障碍→苯丙氨酸积聚/酪氨酸减少→高苯丙氨酸表现。


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核心表型





PKU是一种常见的氨基酸代谢病,主要临床特征:智力低下、精神神经症状、小头畸形、毛色发黄、湿疹、皮肤抓痕征、以及尿液和全身鼠臭味等。患儿一旦确诊,需终生采用低苯丙氨酸饮食,禁食如小麦、蛋类、肉、鱼、虾、乳类等含丰富的苯丙氨酸食物的摄入等食物,这些食物都是日常食用的食物,因此苯丙酮尿症患者素有“不食人间烟火的孩子”之称。



遗传方式





本病的遗传方式为常染色体隐性遗传。




发病率





我国PKU的发病率约1/11144,携带率约1/35。




治疗方案





苯丙酮尿症患者根据相应年龄段儿童每日蛋白质需要量、血苯丙氨酸浓度和耐受量、饮食嗜好等调整制定治疗方案。

NIPT可以检测哪些染色体异常?检测准确性是多少?

NIPT对染色体数目异常的T21、T18和T13染色体进行检测,检测准确率高达99%以上。


病毒肆虐孕期防护不可小视

数据统计截止2020年2月15日,全国累计新型冠状病毒肺炎确诊病患66,000 余例,死亡病患1,500余例,其中,武汉确诊病患37,000 余例死亡病患1,100余例。疫情之下,孕产妇和新生儿作为特殊人群,如何更好地度过这个非常时期呢?


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新冠病毒肺炎母婴垂直传播途径尚不能确定,在这种情况下,如何更好地保护孕产妇和新生儿的健康安全呢?

同济大学附属第一妇幼保健院段涛教授,就孕产妇CT抗病毒治疗及孕产妇在医院暴露时间几个问题,做出如下阐述:

1)CT是目前确诊新冠肺炎的重要手段之一,确诊时通常做的是肺部CT,同时会做好下腹部胎儿的防护,此外一次性CT总的暴露辐射力是不会导致胎儿出生缺陷率的明显增加。

2)治疗过程当中可能需要一些抗病毒药物,目前来看,很多抗病毒药物虽然建议孕妇慎用,大多数情况下不会明显增加出生缺陷风险的概率,一旦孕期被确诊为新冠病毒肺炎并且需要抗病毒治疗的,还是要去积极治疗。

3)从孕产妇减少暴露风险方面来说:第一,在保证母婴安全质量的情况下,尽量减少去医院的次数;第二,在医院就诊的过程当中,要按照医院的要求和规范做好防护措施;第三,尽量减少在医院就诊时的停留时间。

孕产妇尽量减少去医院的次数,孕期产检还要不要去医院?

根据孕周不同基本可分为早孕期(妊娠6-13周+6)、中孕期(妊娠14-28周)、晚孕期(妊娠28周及其以后),小编详细为大家介绍下哪些孕期检查是必查项目:

1)早孕期:NT检查。NT值是判断胎儿是否罹患某些疾病的重要指标,且测定时间要求严格,故孕产妇最好是按照预约好的时间去做NT检查。

2)中孕期:唐氏筛查/无创及B超大排畸。中孕期的唐氏筛查/无创检测及B超大排畸是对胎儿是否罹患常见染色体异常疾病、神经管畸形、其他结构异常的重要排查手段,故孕产妇该项检查不能忽略,孕产妇可合理安排时间;妊娠期糖尿病筛查,糖尿病孕妇的临床经过复杂,母子都有风险,应该给予重视。

3)孕晚期: 孕产妇孕晚期要做B超、胎心监护等并以此确定分娩方式,孕产妇可在居住地附近的非发热定点医院或妇产专科医院产检,若存在妊娠高危因素,则必须在做好防护后到平日规律产检的综合性三甲医院检查。

以上为孕产妇孕期的必查项目,如果存在产前诊断指征及出现反复不规则阴道少量流血或出血增多、头痛、胎动异常、血压升高、不规律宫缩、见红、破水等分娩征兆时请及时就医。

根据 《妊娠期与产褥期新型冠状病毒感染专家建议》,关于孕产妇母乳喂养心里焦虑孕期卫生等问题,宝妈们如何正确处理?

1) 母乳喂养:目前不能确定是否有母胎垂直传播,新生儿应隔离至少14天,在此期间不推荐直接母乳喂养,建议母亲定期挤出乳汁,保证泌乳,直到排除或治愈新冠肺炎感染后方可母乳喂养。

2) 新生儿管理确诊感染的孕产妇分娩新生儿应尽早断脐和清洁, 同时进行新冠病毒感染的评估,转入隔离病房。

3) 焦虑心理:孕产妇一旦确诊或疑似新冠病毒感染,可能会出现不同程度的精神症状,不利于母胎健康,应及时评估包括焦虑、抑郁、睡眠状况、自杀意念及忧虑来源,并及时请精神科医生进行心理干预。

4) 分娩时机新冠病毒感染不是终止妊娠的指征,终止妊娠时机宜个体化。终止妊娠的指征取决于孕妇的疾病状况、孕周及胎儿情况。在保障孕产妇安全的前提下,应结合孕周考虑,有终止妊娠指征时,在治疗的同时可考虑积极终止妊娠。

5) 个人防护工作:孕产妇是病毒感染的高危人群,妊娠期间要保持良好的个人卫生习惯,疾病流行期间,应自觉避免与他人近距离接触,减少参加大型活动、集会及聚餐;注意勤洗手、勤通风、戴口罩、孕妇用品专人专用,有发热、咳嗽等不适时及时就诊;不吃野生动物,不吃生食,做好体重管理。

引起不孕不育常见的三种临床表型

男性不育症


对1958-2018年Pubmed内所有出版物进行系统的文献检索和证据评估后发现,在总共23,526条记录里,排除与遗传因素不相关文献,入选paper共1,337篇,其中男性不育和/或泌尿生殖系统发育不良相关疾病涵盖约521个基因[1]。据文献报道,遗传因素造成男性不育症的约占15%,克氏综合征(先天性睾丸发育不全最常见,男性Y染色体异常或常染色体基因突变引起的无精症、少精症、弱精症、畸形精子症等生精障碍疾病也都是引起男性不育的常见遗传病因[2],无精症里尤以非阻塞性无精子症(NOA)值得注意,研究证实,一些基因和拷贝数变异与NOA有关[3];另外男性内分泌激素异常的Kallmann综合征[4]、性发育异常疾病(Disorders of Sex Development,DSD )[5]也都会引起男性不育。


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男性不育症遗传病因汇总示意图[1]


女性不孕症


女性不孕症中约有30%为特发性不孕(病因未明),其中约50%女性由于生殖系统缺陷或发育异常导致不孕,在女性生殖系统中遗传因素多见于卵巢异常,如:卵泡发育过程中细胞因子异常或促性腺成熟激素调控通路涉及的基因异常等原因导致的卵巢早衰、卵巢发育不全、卵母细胞成熟缺陷等问题均会引起女性不孕[6]

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原发性卵巢功能不全相关基因染色体位置示意图[6]


其次约7–10%的女性不孕是子宫或阴道异常所致,其中,缪勒管发育异常最为严重,也称为Mayer-RokitanskyKüster-Hauser(MRKH)综合征,患者先天性缺乏子宫和阴道(I型,OMIM#277000),或伴有肾发育不全,骨骼异常,心脏异常或耳聋(II型,OMIM#601076),1/4500–1/5000的女性受MRKH综合征的影响,约占原发性闭经总数的10%,因此当育龄女性出现月经不规则或不明原因的闭经应予以重视[7]

反复流产


连续发生≥2次的自然流产定义为复发性流产,经典的理论将连续发生≥3次的自然流产定义为习惯性流产。反复流产的病因归结主要有以下因素:胚胎父母染色体异常(2–5%)、子宫异常(10–15%)、感染(0.5–5%)、内分泌因素(17–20%)、自身免疫性疾病(20%),以及50%病因未明(在病因未明的流产因素通常也有和遗传因素有高度相关性的致病因素)[8]

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反复流产病因学归类示意图[8]


男性Y染色体微缺失、女性X染色体选择性失活,生成的配体会出现染色体不分离这种遗传变异的可能性,增加减数分裂错误的风险,形成非整倍体配子,进而形成非整倍体胚胎导致流产,故胚胎自身染色体异常是直接表现,流产比例高达30-78%,而根源就是父母染色体存在异常[8]

女性自身基因变异也占较高流产比例。凡导致凝血活性增强或抗凝作用减弱的因素都可导致血栓形成,造成流产,血栓的发生有遗传因素也有免疫因素,故反复流产存在“遗传-免疫-凝血-炎症”一体化学说[8],在此任一通路上的基因出现异常,均可导致流产发生。

以上就是引起不孕不育常见的三种临床表型,有上述情况的夫妻,遗传病因应引起警惕,通过必要的生殖生育咨询或遗传咨询,结合分子检测技术和遗传数据解读,进行精准诊疗,以期早发现、早治疗、早预防。



参考文献:

1. Oud MS.et.al. A systematic review and standardized clinical validity assessment of male infertility genes. Hum Reprod. 2019 May 1;34(5):932-941. 
2. Dong Y.et.al. Copy number variations in spermatogenic failure patients with chromosomal abnormalities and unexplained azoospermia.Genet Mol Res.2015 Dec 7;14(4):16041-9.
3. Nakamura S.et.al. Next-generation sequencing for patients with non-obstructive azoospermia: implications for significant roles of monogenic/oligogenic mutations.Andrology. 2017 Jul;5(4):824-831. 
4. Trarbach EB.et.al. Copy number variation associated with Kallmann syndrome: new genetics insights from genome-wide studies. Asian J Androl. 2011 Mar;13(2):203-4. 
5. Croft B.et.al. The Role of Copy Number Variants in Disorders of Sex Development.Sex Dev. 2018;12(1-3):19-29. 
6. Qin Y.et.al. Genetics of primary ovarian insufficiency: new developments and opportunities.Hum Reprod Update.2015 Nov-Dec;21(6):787-808.
7. Demir Eksi D.et.al. Copy number variation and regions of homozygosity analysis in patients with MüLLERIAN aplasia.Mol Cytogenet.2018 Feb 3;11:13. 
8. Arias-Sosa LA.et.al. Genetic and epigenetic variations associated with idiopathic recurrent pregnancy loss.J Assist Reprod Genet.2018 Mar;35(3):355-366. 

产前诊断那些事

1、什么是产前诊断?

产前诊断是指利用医学遗传学、分子生物学、影像学等技术对胎儿进行先天缺陷和遗传性疾病的诊断,使父母获得知情选择权或宫内治疗的机会。

2、哪些人需要做产前诊断?

1)年龄≥35岁的高龄孕妇;

2)产前筛查高风险:唐氏筛查高风险、NIPT检测高风险;

3)孕期不良用药史:妊娠早期接触过可能导致胎儿先天缺陷的物质;

4)孕期接触放射线:CT/其他放射物品;

5)不良孕产史:死胎/新生儿死亡/婴儿夭折/既往妊娠(或分娩)异常胎儿;

6)夫妇之一有先天性疾病或者遗传性疾病;

7)有遗传病家族史或夫妇近亲婚配。

3、产检、产筛和产诊有何区别?

产前检查:每位孕妇进行的常规孕期检查;

产前筛查:针对所有孕妇,筛查出高风险胎儿及孕妇;

产前诊断:针对筛查风险是高风险或有不良孕产史/家族史的孕妇,目的是确诊。

4、入性产前诊断手术

绒毛取材术(11-14周)

羊膜腔穿刺术(18-24周)

脐静脉穿刺术(24周之后)

5、常见产前诊断检测项目

1)常见染色体病检测项目

 · 染色体G显带核型分析;

 · 全基因组拷贝数变异测序技术(CNV-seq);

 · 染色体微阵列分析(基因芯片)。

2)常见单基因遗传病基因检测项目

 · 全外显子遗传病检测:

可一次性检测20,000+人类基因。

 · 医学外显子筛查:

检测范围覆盖5,000+人类疾病相关基因,适用于多发异常的疾病。

 · 各系统筛查:

神经肌肉病、肾脏疾病、骨骼疾病、周围神经病、血液疾病、遗传代谢性疾病、心血管疾病、内分泌系统疾病等。

· 常见单基因遗传病检测:

耳聋基因检测、地中海贫血基因检测、假肥大性肌营养不良基因检测、脊髓型肌萎缩症基因检测、苯丙酮尿症基因检测、糖原累积症II型(GAA)基因检测、脆性X基因检测、舞蹈症/共济失调III型三碱基重复检测、软骨发育不良基因检测等。

无创优+更适合你||系列之错过产检的孕妇(一)

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出生缺陷科普系列||不食人间烟火的孩子(下篇)




致病基因





该病的致病基因PTS基因(NM_000317.2)定位于11号染色体(11q23.1),由6个外显子组成。




基因功能





苯丙氨酸是人体必需氨基酸之一,可通过苯丙氨酸羟化酶进行苯丙氨酸的分解代谢,在此羟化过程需要辅酶四氢生物蝶呤的参与,它的转化和再生过程中参与的酶有四个,该类酶可催化NADH介导的醌二氢生物蝶呤还原,是蝶呤依赖性芳香族氨基酸羟化系统的重要组成部分,在酶促反应中作为电子载体起还原剂的作用。其氧化型为二氢生物蝶呤,后者在二氢生物蝶呤还原酶催化下以NADPH为供氢体还原再生成为四氢生物蝶呤。四氢生物蝶呤不足或催化四氢生物蝶呤再生的还原酶缺陷,是苯丙氨酸羟化反应受阻的主要原因。


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相关疾病





与代谢苯丙氨酸有关的疾病除经典的苯丙氨酸外,还有PTS基因突变所致四氢生物蝶呤缺乏性高苯丙氨酸血症A型(OMIM:261640),GCH1基因突变所致四氢生物蝶呤缺乏性高苯丙氨酸血症B型(OMIM:233910),QDPR基因突变所致四氢生物蝶呤缺乏性高苯丙氨酸血症C型(OMIM:261630),PCBD1基因突变所致四氢生物蝶呤缺乏性高苯丙氨酸血症D型(OMIM:264070),这四种亚型也被称为是:异型苯丙酮尿症,以上疾病均收录在《第一批罕见病目录》。




致病机制





PTS等辅酶基因突变→苯丙氨酸羟化反应受阻→苯丙氨酸积聚/酪氨酸减少→高苯丙氨酸表现。


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核心表型





BH4缺乏型患儿的神经系统症状出现比经典的苯丙酮尿症更早且较严重,常见肌张力减低,嗜睡和惊厥,智能落后明显;患儿在出生数月后毛发、皮肤和虹膜色泽变浅;婴儿期常有呕吐、皮疹等表现,年长后消失;患儿尿液和汗液同样有鼠尿臭味。



遗传方式





本病的遗传方式均为常染色体隐性遗传。




发病率





BH4缺乏型患儿的发病率和正常人群携带率同经典苯丙酮尿症。




治疗方案





非经典型苯丙酮尿症患儿应依据酶缺乏情况予以不同治疗,但不需辅以低苯丙氨酸饮食。即使早期采用低苯丙氨酸饮食,神经系统仍损害严重,非经典型苯丙酮尿症如不经治疗,常在幼儿期死亡。

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